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【医学前沿】 白癜风发病机制研究热点解析

来源:贵州白癜风皮肤病医院  更新时间:2020-06-28 14:47:22 热线电话:400-600-0893 贵州白癜风皮肤病医院

  白癜风是一种常见的自身免疫性皮肤病,主要原因为表皮黑素细胞破坏。

  越来越多的研究提示“种子-土壤-虫子”理论是导致黑素细胞损伤的关键学说,即黑素细胞的内在缺陷(种子)、皮肤微环境的改变(土壤)、过度激活的免疫应答(虫子)共同作用导致白癜风发生和进展。

  本文就白癜风发病机制中的“种子”、“土壤”以及“虫子”的热点问题,搜集了相关资料,为大家分析解读,白癜风前沿进展、未来研究方向和治疗策略。

  01、黑素细胞内在缺陷仍是白癜风发病机制研究的焦点

  白癜风前期研究发现,患者黑素细胞内抗氧化基因(Nrf2)、抗氧化酶如过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)等均存在基因缺陷及功能障碍,因此较正常人黑素细胞对氧化应激更敏感。

  基于此,研究者在寻找可激动Nrf2信号的药物纠正黑素细胞抗氧化缺陷时,发现阿司匹林、辛伐他汀均可激活白癜风黑素细胞的Nrf2信号通路,促进细胞抗氧化,协助抵抗氧化应激损伤。

  2013年欧洲白癜风治疗指南提出局部或全身应用抗氧化剂的合理性。但目前抗氧化药物在白癜风中的治疗作用还缺乏循证医学证据。

  02、T细胞介导的自身免疫仍是黑素细胞破坏机制研究的重点

  1990 年代中期,临床观察到进展期白癜风皮损边缘真表皮交界黑素细胞定植处有CD8+ T细胞浸润,其介导的自身免疫一直为白癜风发病机制研究的重点。之后的研究发现,这些 CD8+ T 细胞可特异识别黑素细胞自身抗原,是导致白癜风黑素细胞破坏的主要原因。

  最近研究发现,CD49α表达于白癜风皮肤常驻型记忆 CD8+ T 细胞,角质形成细胞来源的白细胞介素(IL)15可促进CD49α+CD8+ T细胞表达穿孔素、颗粒酶B等毒性标志,促进黑素细胞损伤。

  近年来,随着靶向趋化因子的治疗策略在肿瘤及自身免疫性疾病中的研究进展,越来越多的学者开始关注白癜风患者外周CD8+ T细胞向皮肤局部迁移的机制,发现干扰素γ(IFN-γ)诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL16-CXCR6对白癜风CD8+ T细胞皮肤迁移发挥关键调控作用,干预IFN-γ诱导的趋化因子CXCL10、CXCL16阻断白癜风CD8+ T细胞向皮肤迁移,可能是白癜风的有效治疗策略。

  因此,靶向抑制IFN-γ信号活化依赖的JAK信号通路的药物具有治疗白癜风的潜在作用,如托法替尼和鲁索利替尼。此外,白癜风患者外周及皮损调节性T细胞(Treg)细胞数量减少,且其免疫抑制功能减弱,是白癜风自身免疫反应持续发展的另一关键。

  03、黑素细胞损伤激活固有免疫是白癜风研究领域的新热点

  进展期白癜风皮损边缘除了有CD8+ T细胞浸润外,还可观察到自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞及炎症性树突细胞(DC)等固有免疫细胞,表明固有免疫应答参与白癜风疾病的发生和进展。

  损伤相关分子模式分子(DAMP)是固有免疫的重要组成部分,也是近年来白癜风研究热点。

  其中,热休克蛋白HSP70通过与DC表面CD91受体结合,促进DC活化及迁移,而内质网钙调蛋白CRT在氧化应激下,分子转位至细胞膜,增强黑素细胞免疫原性,诱导凋亡。

  此外,NLRP1、NLRP3炎症小体也被认为在白癜风的发病中发挥重要作用。

  图1 白癜风发病机制模式图

  注:氧化应激作用于黑素细胞,抑制抗氧化信号抗氧化基因(Nrf2)通路导致黑素细胞抗氧化缺陷及自噬障碍,引起黑素细胞直接损伤;同时激活NLRP1、NLRP3炎症小体及未折叠蛋白反应(UPR),诱导炎症因子IL-1β、IL-18、趋化因子CXCL12、CCL5,损伤相关分子模式损伤相关分子模式分子(DAMPs)、外泌体、miRNA等分泌,促进树突细胞活化,启动白癜风异常免疫反应。

  氧化应激作用于角质形成细胞,激活UPR,促进趋化因子CXCL10、CXCL16分泌,介导CD8+ T细胞向皮肤组织迁移;同时表达IL-15,促进组织定植记忆性CD8+T细胞活化,促进白癜风皮肤局部免疫反应。

  CD8+ T细胞通过分泌效应分子IFN-γ及毒性杀伤介质颗粒酶B(granzyme B)、穿孔素(perforin),靶向杀伤白癜风黑素细胞;同时,IFN-γ激活角质形成细胞中JAK-STAT信号通路,可进一步加强角质形成细胞介导的局部免疫反应。

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